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    公开号:WO1984004244A1
    申请号:PCT/JP1984/000196
    申请日:1984-04-18
    公开日:1984-11-08
    发明作者:Hiroyuki Ohashi；Toshiaki Hattori；Tetsuo Kobayashi；Shigebumi Hashimoto；Toru Takami
    申请人:Ajinomoto Kk；American Hospital Supply Corp；
    IPC主号:A61K9-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] ァ ミ ノ 酸含有脂肪乳剤 〔技術分野〕
    [0003] 本発明は、 ア ミ ノ 酸を含有する、 安定で静注可能な新 規脂肪乳剤に関する も のであ る。
    [0004] 〔背景技術〕
    [0005] 近年、 外科的栄養補給を目的とする輸液 と して、 高力 口 リ ー輸液が著 し く 進歩 し患者の救命に大き く 寄与して い る
    [0006] 現在こ のよ う な栄養補給を目的とする輸液と しては脂 肪輸液、 糖輸液およ びア ミ ノ 酸輸液があ る。 臨床的に は 患者の状態に応 じ、 患者に必要な エ ネ ルギー量や窒素量 を考慮 して、 用時、 これ らの輸液を適宜混合 して使用 し てい る。
    [0007] と こ ろで、 糖輸液を主体と した高カ ロ リ ー輸液は、 -高 張液と な る ため、 中心静脈を経由 して投与 しなければな らず、 こ のため静脈炎のよ う な合併症をお こす危険が高 く 、 投与の管理が困難であ る。
    [0008] 一方、 脂肪輪液を主体と した高力 口 リ 一輪液は、 末梢 静脈か らの投与が可能であ る点では評価さ れる が、 了 ミ ノ 酸、 特に リ ジ ン、 ア ルギニ ンあ る い は これ らの塩およ び電解質等の混合によ り 、 速やかに、 製剤学的安定性す なわち乳化安定性が損なわれる点で、 従来か ら問題と さ れてい 0
    [0009] ま た 、 ァ ミ ノ 酸輸液は、 外科的侵襲下のよ う な体内ェ ネ ルギ一の祜渴 した場合に、 単独で投与される と、 ア ミ ノ 酸が蛋白合成の材料と して消費さ れる よ り も、 ェ ネ ル ギ一源と して消費さ れて しま う ために 、 生体利用性の点 で効率が悪い。 従って、 ア ミ ノ 酸輪液は適当な他のエ ネ ノレギ一源との共存下に投与さ れる こ とが望ま しい。 この よ う なェ ネ レギ一源と しては脂肪が好ま しいが、 脂防を 了 ミ ノ 酸輸液、 特に リ ジ ン、 ア ルギ二 ンま たは これらの 塩を含有する ァ ミ ノ 酸輸液に添加 したも のは、 上記のと お り 製剤学的安定性が損なわれる と い う 欠点があ つ た。
    [0010] 〔発明の開示〕
    [0011] 本発明者ら は 、 長期間保存して も製剤学的に安定で、 末稍静脈力 Ύら咼カ ロ リ ー投与を可能に し、 かつ蛋白同化 を促進する ア ミ ノ 酸舍有脂肪綸液と して使用 される乳剤 を開発すべ く 鋭意検討 し
    [0012] リ ジ ンおよびァルギ二 ンは栄養学 要な了 ミ ノ 酸 であ り 、 了 ミ ノ 酸含有脂肪乳剤中に含有させる こ とが望 ま しい ο しか しなが ら、 リ ジ ンゃァルギ二 ン あ る いは これらの塩を、 脂肪乳剤ま たはア ミ ノ 酸含有脂肪乳剤-中 に添加する と、 前述のと お り 、 乳剤の乳化安定性が著 し く 損なわれる と い う 欠点力《あ る。 本発明者 ら は、 このよ う な欠点を解消する こ とを目的と して研究を行つ た。 そ の結果 リ ジ ンや了 ルギ二 ンを Ν - ァ シ ル体の形で脂肪乳 剤に添加 したばあいには、 脂防乳剤の乳化安定性が損な
    [0013] OMPI
    [0014] WIPO *" われない こ と、 および、 N — ァ シ ル ア ルギニ ン の代 り に N 一 ァ シ ルオ ル二チ ンま たは シ ト ル リ ンを使用 したばあ い に も、 脂肪乳剤の乳化安定性が損なわれない こ と を見 出 し、 本発明を完成する に至 っ た。
    [0015] 本発明は、 N — ァ シ ル リ ジ ン 、 N — ァ シ ル ア ルギニ ン N — ァ シ ル オ ル 二 チ ン お び シ ト ル リ ンか ら成る群か ら 選ばれる少な く と も一種の化合物を含有する こ と を特徵 とする ァ ミ ノ 酸含有脂肪乳剤であ る。
    [0016] 本発明のァ ミ ノ 酸含有脂肪乳剤は、 栄養学的見地か ら 前記 N — ァ シ ル 一 L — リ ジ ン 、 N - ァ シ ル 一 L - アルギ ニ ン 、 N — ァ シ ル 一 L — オ ル 二 チ ン およ び L — シ ト ル リ ンか ら選ばれた少な く と も一種のア ミ ノ 酸のほかに、 少 な く と も 一種の、 好ま し く はすべての必須ア ミ ノ 酸、 す なわち L — イ ソ ロ イ シ ン 、 L — ロ イ シ ン、 L - ノ リ ン 、 L 一 メ チ ォ ニ ン 、 L - ス レ オ ニ ン 、 L 一 フ ヱ ニ ル ァ ラ 二 ン 、 L - ト リ ブ ト フ ア ンを含む こ と が好ま しい。 本発明 の脂肪乳剤は さ ら に穽必須ア ミ ノ 酸、 例えば L - ヒ ス チ ジ ン 、 L — セ リ ン 、 L — プ ロ リ ン 、 L ー ァ ラ ニ ン 、 グ リ シ ン、 L - チ ロ シ ン、 L - シ ス テ ン （ 遊離形、 塩酸塩、 水和物等 ） を含む こ と ができ る。
    [0017] こ れ らの必須ア ミ ノ 酸およ び非必須ア ミ ノ 酸は、 遊離 酸の形のほか、 生体内で遊離ア ミ ノ 酸と 同様に代謝さ れ る誘導体、 た と えば、 塩、 エ ス テ ル、 N - ァ シ ル体の形 で含ま れていて も よ い。
    [0018] 本発明の脂防乳剤において、 リ ジ ン はすべて N - ァ シ
    [0019] ル体の形で含ま れてい るのが最も好ま しいが、 —部 N — ァ シ ル体以外の形、 た とえば、 有機酸塩、 無機酸塩、 あ る いは遊離の形で含まれていても よい 0 すなわち、 例え ば リ ジ ンをすベて N - ァ シ ル体の形で使用 した り、 それ に一部遊離形の形の ものを混合使用 して も よい o あ ない は、 N — ァ シ ル体と有機酸塩の混合物-と して使用 して も よい し、 さ ら に一部遊離形の リ ジ ンを混合せ しめて も よ い 。 リ ジ ンを N — 了 シ ル体の形で使用する場合の使用量 は 4 x 1 0 - 3〜 5 x 1 0 '4% (mole/V)程度が適当であ る N - ァ シ ル体以外の形態の リ ジ ンを使用する と き は、 2. 5 X 1 0 - 4〜 5 X 1 0 — 4 % (mole/V)稃度の濃度が適当
    [0020] ^？ め o
    [0021] —方、 シ ト ル リ ン、 N — ァ シ レ了 リレギ二 ン、 N — ァ シ ル オ ル 二 チ ン等の ゥ レ アサ イ ク ル系 ァ ミ ノ 酸の使用量は 4 X 1 0 一3〜 5 X 1 0 - % (mol e/V)程度が適当であ る。 シ ト ル リ ン、 N — 了 シ ル 一 ァ ソレギニ ン 、 N 一 ァ シ ル 一 才 ル ニ チ ン以外の ゥ レ ア サ イ ク ル系 ア ミ ノ 酸、 例えぱァル ギ ニ ン や オ ノレニ チ ン あ る いはこれ らの塩も含有さ せる こ と ができ る が、 これ らの濃度は 2. 5 ― 4
    [0022] X 1 0 — 5 x 1 0 % (mole/V)程度の濃度が適当であ る 。
    [0023] 本発明の乳剤に含有さ れる ァ ミ ノ 酸は、 前述の とお り N - ァ シ ル体の形で使甩する こ とができ る。 こ の ァ シ ル 基と しては次のよ う な各種の生理的な酸残基等を例示す る こ とができ る。
    [0024] (1)—価の飽和脂肪酸、 例えば酢酸、 プロ ピオ ン酸、 力 プ ロ ン酸、 パ ル ミ チ ン酸、 ス テ ア リ ン酸 ； 二価の飽和脂 肪酸、 例えばマ ロ ン酸、 コ ハ ク 酸 ； 一価の不飽和脂肪 酸、 例えばォ レ イ ン酸、 リ ノ ール酸、 リ ノ レ ン酸 ； 二 価の不飽和脂肪酸、 例えば、 フ マ ル酸、 マ レ イ ン酸の
    [0025] (2)脂肪族ォ キ シ酸、 例えば乳酸、 リ ン ゴ酸の残基。
    [0026] (3)脂肪族ケ ト 酸、 例えば ピ ル ビ ン酸、 ァ セ ト 酢酸の残基
    [0027] (4)その他ホル ミ ル基。
    [0028] ァ シ ルイ匕は 、 L - リ ジ ン の場合 " 、 ε 位を、 L - オ ル 二チ ンの場合 "、 5 位を、 L - アルギニ ンの場合は "位 をそれぞれ選択的に行 う と よ い。
    [0029] こ れ らの Ν — ア シ ノレ 一 L — リ ジ ン 、 Ν — ァ シ ル — L - ア ルギニ ン 、 Ν — ァ シ ル 一 L - オ ル 二 チ ン 、 L — シ ト ル リ ン は通常 0. 1 〜 0. 5 W / V % 濃度で含有さ れる こ と が 望ま しい。
    [0030] こ れ らのァ ミ ノ 酸の乳剤中の濃度の上限は、 乳剤の乳 化安定性を損なわない範囲で実験的に決め られる。 ま た その下限は、 栄養的に必要な量であ る。 一般に、 本発明 の乳剤中、 上記ア ミ ノ 酸の総濃度は 1 〜 1 5 W / V % で あ り 、 望ま し く は 4 〜 6 W / V % であ る。
    [0031] 本発明乳剤に使用 し う る脂肪と しては、 例えば充分精 製さ れた綿実油、 ゴマ油、 落花生油、 ォ リ ー ブ油、 サ フ ラ ヮ ー油、 大豆油等が挙げ られ、 と り わけ生体に対 し副 作用の少ない大豆油が好ま しい。 本乳剤中、 上記脂肪の 濃度は 1 〜 1 5 W / V % が適当であ り 、 望ま し く は 3 〜 5 W / V %であ る。
    [0032] 乳化剤と して使用する卵黄 レ シ チ ンあ る いは大豆 レ シ チ ンは充分精製純化 し、 発熱性物質を除いた も のが望ま しい。 その所要量は含有脂肪に対 して 1 0 〜 5 0 W / V % であ る のが適当である。
    [0033] ま た増粘剤およびエ ネ ルギ ー源と して炭水化物を配合 使用する こ と もでき る。 この場合、 ア ミ ノ 酸と褐変反応 を起こ さ ない炭水化物、 例えばソ ル ビ ト ー ル、 キ シ リ ト ー ル、 グ セ ロ ー ルな どの糖ア ル コ ー ルを用い 3〜 1 5 W / V % 配合する のが適当であ る。
    [0034] 本発明の乳剤は、 例えば注射用蒸留水に脂防と前記乳 化剤を分散さ せ、 一旦これを加圧乳化 したのちア ミ ノ 酸 類および炭水化物類を同時に加えて再び上記同様に加圧 乳化する こ と によ り 調製する こ とができ る。 あ る いは、 注射用蒸留水に脂防と炭水化物類および乳化剤を充分分 散させ、 一旦これを加圧乳化 したのち、 こ れにア ミ ノ 酸 類を加えて再び加圧乳化する こ と によ り 調製して も よい なお、 本発明の乳剤には、 必要に応 じて例えばビ タ ミ ン A、 K、 E、 D 2 な どの ビ タ ミ ン類、 酢酸、 リ ンゴ酸 N a O H、 K 0 H などの p H調整剤、 - ト コ フ エ ロ ールな どの 脂質安定化剤等を添加する こ と もでき る。
    [0035] 本発明に したがい、 Ν - ァ シル リ ジ ン、 Ν - ァ シ ル ァ ルギ ニ ン、 Ν — ァ シ ル オ ル二 チ ンま たは L — シ ト ル リ ン を脂肪乳剤に添加する と、 安定なア ミ ノ 酸含有脂肪乳剤 が得 られる こ と を確認するために、 5 W / V %大豆油と 2 W / V % の卵黄 レ シチ ン に各ァ ミ ノ 酸を加えて乳化 し
    [0036] 1 2 0 ：、 2 0 分間加圧滅菌 した。 加圧滅菌の前後の相 対粒子径の変化を測定 した。 結果を表 1 および 2 に示 し
    [0037] 7*— o
    [0038] m - ァ ミ ノ 酸 *
    [0039] 滅菌後
    [0040] L - リ ジ ン酢酸塩 15 7 6
    [0041] L - リ ジ ン塩酸塩 9 8 4
    [0042] 、、*
    [0043] a - - ァ セ チ ル L - '； ン ン 6 1 4
    [0044] ε 一 Ν - ァ セ チ ル L - 'J ジ ン 7 60
    [0045] ε — Ν — プ ロ ピ オ ル 一 L リ ジ ン 1 6 22
    [0046] * 添加量は 2. 2 3 、ミ リ モ ル
    [0047] m - 値は 5 0 0 n mにお け る溶液の吸光度と希釈率か ら 得 られる係数で、 粒子径に比例する。
    [0048] 表 1 か ら、 リ ジ ン の酢酸塩、 塩酸塩を添加 した乳剤で は、 滅菌後、 m - 値が大き く な つ て お り 、 乳剤粒子の凝 集が進んでい る こ と がわかる。 こ れに対 して、 N - ァ シ ル体を添加 した乳剤の滅菌後の m - 値は小さ く 、 乳化安 定性がす ぐれてい る こ と がわかる。
    [0049] Ο ΡΙ
    [0050] r WIPO Λ m - ア ミ ノ 酸 *
    [0051] 滅菌刖 滅菌後
    [0052] L -ア ルギニ ン— L—ァ ス ノ、。 ラ ギ ン酸塩 18. 1 13
    [0053] L -ア ルギ ニ ン—し—グ ノレ タ ミ ン酸塩 17 110
    [0054] L — ア ルギニ ン 14 73
    [0055] L 一 オ ル二チ ン酢酸塩 13 74
    [0056] L — シ ト レ リ ン 7 33
    [0057] 一 N - ァ セ チ ル ー L 一 ァノレギニ ン 8 14 a - N 一 ァ セ チ ル ー ； L 一 オ ル二 チ ン 22 23 - d 一 N 一 ァ セ チ ル ー L - オ ル ニチ ン 12 21
    [0058] *添加量は 2. 4 5 ミ モ ル 表 2 か ら、 ア ルギニ ン、 ア ルギニ ンの塩、 オノレ ニ チ ン の塩は乳化安定性を損な う のに対 し、 シ ト ル リ ン、 N - ァ シ ル ア ルギニ ン、 N — ァ シ ルオ ル二チ ンは、 乳化安定 性を摸なわない こ とがわかる α
    [0059] 本発明によ り 、 例えば Ν — ァ シ ル - L - リ ジ ン、 L — シ ト ル リ ン、 Ν - ア シ ノレ 一 L - ア ルギニ ン および Ν — ァ シ ル - L - オ ル二チ ンの少な く と も一種を会み、 かつ脂 肪と して少な く と も一種の充分精製さ れた植物油を舍み かつ卵黄あ る いは大豆由来の レ シ チ ンによ り 乳化さ れた ア ミ ノ 酸舍有脂肪乳剤を調製する こ とができ る。
    [0060] 本発明によ り 得られる ア ミ ノ 酸含有脂肪乳剤は、 高温
    [0061] WIPO 高圧下の滅菌操作を行 っ て も、 あ る い は長期保存中に も 安定であ り 、 脂肪乳剤の粒子が凝集 して油滴を形成する よ う な こ と はない。
    [0062] 〔実施例〕
    [0063] 以下実施例によ り 本発明を説明する。
    [0064] 実施例 1 、
    [0065] L; ー ス レ オ ニ ン 1.8g
    [0066] L ー セ リ ン 2.6g
    [0067] L — プ ロ リ ン 5.0g
    [0068] グ リ シ ン 6.3g
    [0069] L ー ァ ラ ニ ン 3.2g
    [0070] L - ノ リ ン 3. Og
    [0071] L — メ チ ォ ニ ン 2.4g
    [0072] L 一 イ ソ ロ イ シ ン 3. lg
    [0073] L 一 口 イ シ ン 4. lg
    [0074] L — ト リ プ ト フ ァ ン 0.7g
    [0075] L — フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン 2.5g
    [0076] L 一 ヒ ス チ ジ ン 1.3g
    [0077] ε — N — ァ セ チ ノレ 一 L — リ ジ ン 4.2g
    [0078] L ー シ ト ル リ ン 4.3g
    [0079] L - シ ス テ ィ ン塩酸塩 · 水和物 0.2g 大 豆 油 50. Og
    [0080] 卵黄 レ シ チ ン 20. Og
    [0081] OMPI
    [0082] 蘭 - ソ レ ビ ト ー ノレ 3 0. O g
    [0083] グ リ セ 口 一 ル 30. O g
    [0084] 酢酸 レ チ ノ ー ル 600 μ g エリレ コ"カ フレ シ フ ェ 口 ー ゾレ
    [0085] Ό L - a - ト コ フ ェ ロ ー フレ D 6. ί' rag
    [0086] フ イ ロ キ ノ ン 100 μ g 上記ァ ミ ノ 酸類、 ソ ル ビ ト ー ルおよびグ リ セ ロ ー ルを 注射用蒸留水 7 0 0 m£ に溶解 した。
    [0087] 大豆油に ビタ ミ ン類および レ シチ ンを加えて溶解 した これらを合せてホ モ ミ キ サ一で充分分散さ せたのち、 注射甩蒸留水を加えて全液量を 1 と した。 これを 650 kg / cnf の加圧条件下に高圧噴射式乳化機にて乳化 し、 大 豆油 5 W / V % 、 ア ミ ノ 酸 4. 5 % を舍む乳剤を得た。 さ ら に開口径 0. 4 5 ミ ク ロ ン の セ ル ロ ー ス膜を用いて濾過 した後、 バィ アルに分注 した。 これを 1 2 1 °C、 2 0 分 間滅菌処理 してア ミ ノ 酸含有脂防乳剤を得た。
    [0088] 実施例 2
    [0089] 実施例 1 において 4. 2 g の ε — Ν — ァセ チ ル 一 L — リ ジ ン の代り に ε — Ν — プ ロ ピ オ ニ ル — L 一 リ ジ ン を 4. 5 g 、 また 4. 3 g の L - シ ト ル リ ン の代り に " — N - ァ セ チ ル 一 ； L — ア ルギニ ン 5. 3 g をそれぞれ用い、 それ以外 は実施例 1 と 同様に してァ ミ ノ 酸含有脂肪乳剤を得た。
    [0090] 比較例 (A)
    [0091] 実施例 1 において 4. 2 g の ε Ν ァ セ チ jレ し ひ
    [0092] ΟΜΡΙ WIPO" ジ ンの代 り に L 一 リ ジ ン酢酸塩を 4. 6 g 用い、 それ以外 は実施例 1 と 同 じよ う に してァ ミ ノ 酸含有脂肪乳剤を得 ο
    [0093] 比較例 (B)およ び (C)
    [0094] 実施例 1 にお いて ε — N - ァ セ チ ル — L - リ ジ ン 4. 2 g の代り に L - リ ジ ン酢酸塩を 4. 6 g 、 L ー シ ト ル リ ン 4. 3 g の代 り に L - ア ルギニ ンを 4. 3 g 用い、 それ以外 は実施例 1 と 同様に して得た ア ミ ノ 酸含有脂肪乳剤 (B)、 および実施例 1 〖こおいて ε — Ν - ァセ チ ル ー L — リ ジ ン およ び L ― シ ト ル リ ンを全 く 含ま ない以外は実施例 1 と 同様に して得た ァ ミ ノ 酸含有脂肪乳剤 (C)をそれぞれ調製
    [0095] 7^- 0
    [0096] 実施例 1 および 2 と 、 比較例 (Α)、 (B)、 （C)の滅菌処理前 後および 4 0 。C で保存後の m - 値の変化 と 外観の変化を 比較 した 0 結果を表 3 に示す。
    [0097] 表 3
    [0098]
    [0099] O PI 画 こ の結果、 対照の比較例 ( および (Β)の ものに対 し実施 例 1 〜 2 の乳剤はいずれも改善さ れてい る こ とがわかる
    [0100] なお比較例に）の乳剤は、 ε - N - ァセ チ ル — L - リ ジ ン、 L ー シ ト ル リ ンを全 く 含ま ないので、 乳化安定性が す ぐれてい
    [0101] さ ら に比較例 (D)と して米国特許第 3793450 号明細書に 開示さ れてい る 内容に基づいてい る と考え られる巿販ァ ミ ノ 酸含有脂肪輸液 「 NUTRIFUNDIN 」 （ 西独ブラ ウ ン社 製 ） を用い、 実施例 1 の乳剤と共に 4 0 °C に 1 8 週間保 存後、 遠心式粒度分布測定機によ り 乳剤粒子の平均粒径 および粒度分布を測定 して比較した。 結果を表 4 およ び 表 5 に示す
    [0102] 4
    [0103]
    [0104] 遠心沈降法によ り 測定 した粒度分布の ヒ ス ト グ ムを 体積基準で表示さ せた結果を表 5 に示 した。
    [0105] wi o - 表 5 粒径分布
    [0106]
    [0107] 以上の とお り 、 本発明のア ミ ノ 酸含有脂肪乳剤は、 従 知 られてい る も のよ り 、 特にその保存安定性に優れて
    [0108] いる こ とが明 らかである
    [0109] O PI
    权利要求:
    Claims m 求 の
    1. N — ァ シ ル リ ジ ン 、 シ ト ル リ ン 、 N — ァ シ ノレ 了 ノレギ
    ニ ンおよ び N - ァ シ ルオ ル二チ ンか ら成る群か ら選ば れた少な く と も一種の化合物を舍有する こ と を特徴と する ア ミ ノ 酸含有脂肪乳剤。
    2. 少な く と も一種の必須ア ミ ノ 酸ま たはその誘導体を
    含有する請求の範囲第 1 項記載の脂肪乳剤。 .
    3. すべての必須ア ミ ノ 酸ま たはそれ らの誘導体を含有
    する 請求の範囲第 1 項記載の脂肪乳剤。
    4. ス レ オ ニ ン 、 セ リ ン 、 プ ロ リ ン 、 グ リ シ ン 、 ァ ラ ニ
    ン 、 ノ リ ン 、 メ チ ォ ニ ン 、 イ ソ ロ イ シ ン 、 ロ イ シ ン 、 ト リ プ ト フ ァ ン 、 フ エ ニ ノレ ア ラ ニ ン 、 ヒ ス チ ジ ン 、 リ ジ ン又はそれ らの誘導体、 シ ト ル リ ン およ び シ ス テ ィ ンを舍有する請求の範囲第 1 項記載の脂肪乳剤。
    5. ア ミ ノ 酸含量が 1 〜 1 5 W / V % であ る請求の範囲
    第 1 項記載の脂肪乳剤。
    6. 脂肪含量が 1 〜 1 5 W / V % であ る請求の範囲第 1
    項記載の脂肪乳剤。
    7. N — ァ シ ル リ ジ ン の濃度が 4 X 1 0 — 3〜 5 X 1 0 一4 % ( mole/V) であ る請求の範囲第 1 項記載の脂肪乳剤 c
    8. シ ト ノレ リ ン 、 N — ア シ ノレ ア ノレギニ ンま たは N - ァ シ
    ル オ ル 二 チ ン の濃度が 4 x 1 0 — 3〜 5 x 1 0 "4 %
    ( mole/V) であ る 請求の範囲第 1 項記載の脂肪乳剤。
    9. 炭水化物を含有する請求の範'囲第 1 項記載の脂肪乳
    剤。
    OMPI
    、 1PO一
    10. 炭水化物がソ ルビ ト ー ル、 キ シ リ ト ー ルおよびグ リ セ リ ン の少な く と も一種を舍有する ものであ る請求の 範囲第 1 項記載の脂肪乳剤。
    OMPI
    WIIO
    类似技术:
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    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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